Chem. Rev.: 浙江大学药学院侯廷军课题组综述了mM/PBSA和mM/GBSA结合自由能计算方法在药物设计中的应用

| 导 读

2019年7月4日，浙江大学药学院侯廷军课题组在Chemical Reviews期刊上刚被审稿接受并发表题为“End-Point Binding Free Energy Calculation with MM/PBSA and MM/ GBSA: Strategies and Applications in Drug Design”的文章，投稿日期是2019年1月21日。课题组详细综述了mM/PBSA和mM/GBSA结合自由能计算方法以及其在药物设计中的应用，为研究者在药物设计和相关研究领域的实际应用提供了价值的指导。

|内 容

分子力学泊松-玻尔兹曼表面积（mM/PBSA）和分子力学广义玻尔兹曼表面积（mM/GBSA）比大多数分子对接的评分函数更精确，计算量更少，是目前结合自由能预测最流行的方法。mM/PBSA和mM/GBSA在蛋白质折叠、蛋白质-配体结合、蛋白质-蛋白质相互作用等生物分子研究中有着广泛的应用。

浙江大学药学院侯廷军课题组综述了调节极性溶剂化能、提高分子量计算性能的方法，并对分子量计算进行了讨论，介绍了mM/GBSA和mM/PBSA在药物设计中的最新应用，为研究者在药物设计和相关研究领域的实际应用提供了价值的指导。

mM/GBSA和mM/PBSA自由能模型(图片来源于Chemical Reviews)

自由能计算提供了一系列特定参数和物理假设下热力学过程之间能量差异的估计。一个好的自由能估计方法旨在实现仅由自由能模型（如mM/GBSA或mM/GBSA）本身确定的唯一值效果。这个独特的值被称为模型中给定分子系统的“正确”自由能。通过调整所用的参数来再现实验数据，可以改进自由能模型。在安装过程中应用“正确”自由能至关重要，必须小心避免过度安装。

mM/GBSA和mM/PBSA计算很受欢迎，因为它们在计算速度和精度之间提供了良好的平衡。预测的性能取决于整个构象空间的采样精度和自由能模型的质量。为了获得分子系统的“正确”自由能，通过mM/GBSA和mM/PBSA计算，可能需要进行许多独立的采样模拟，以实现合理的收敛。然而，在实践中，由于构象取样不充分，mM/GBSA和mM/PBSA自由能可能偏离“正确”值，即使R²测量的相对自由能仍然令人满意，也会导致较差的MAD。mM/GBSA和mM/PBSA模型是不同能量项和相关参数的功能形式的组合，例如分子力学能量的力场和用PB/GB理论计算的溶质介电常数和无溶剂化能的原子半径。这些参数从根本上影响各种能量项的预测精度。

变介电常数mM/GBSA法的图示方法 (图片来源于Chemical Reviews)

溶剂化自由能是一个关键术语，因为溶剂效应在蛋白质-蛋白质/配体结合、蛋白质三级结构形成和蛋白质功能执行中起着关键作用。因此，精确处理溶剂化项是计算结合自由能的基础。通过求解PBE，预测了溶剂化自由能的极性贡献。不幸的是，除了MIBPB之外，PBE解算器并不适用于所使用的数值网格。理论上，求解PBE的PB方法比GB方法更精确。然而，GB模型由于其良好的计算速度和与铅法相比，具有可比性或更好的准确度。

介电常数对极性溶剂化自由能的预测有很大的影响，可变介电模型会产生势能。溶剂化自由能的非极性贡献是与SASA的成线性关系的。近年来，非极性溶剂化能预测变得不是那么有吸引力。值得注意的是，当结合位点涉及高电荷环境时，mM/GBSA和mM/PBSA自由能模型可能无法很好地发挥作用，对静电相互作用的精确处理对于结合自由能的计算至关重要。计算的不确定性随着所研究化合物的极性而增加，特别是当极性化合物与生物大分子内部高电荷残基形成的结合囊结合时。此外，用隐式溶剂化模型计算束缚自由能时，不能很好地考虑结构水分子在束缚囊内或周围的贡献。在自由能计算中明确考虑这些水分子可能显著提高mM/GBSA和mM/PBSA模型的精度。mM/GBSA和mM/PBSA自由能模型的另一个主要误差来源是构象熵，通常通过执行NMA来估计。由于非谐贡献在NMA中被忽略，利用NMA得到的构象熵对某些分子系统可能存在系统误差。一个普遍准确可靠的解决方案目前遥不可及，创新的方法是非常需要的。

用PB法计算大系统在高通量虚拟屏蔽中的静电时需要高的的计算配置，包括计算时间和内存。因此，有必要通过在多个CPU上并行化或GPU加速来加速PB计算。然而，mM/GBSA和mM/PBSA在确定相对自由能方面表现更好，可用于对接结构的后处理或合理化观察到的差异。然而，由于其相对有限的准确度（与FEP和TI相比），它们不能作为在没有实验验证的情况下开发更精确方法和预测药物设计中真正的候选药物的基础。尽管如此，随着mM/GBSA和mM/PBSA自由能模型在未来的不断改进，端点自由能技术有望在复杂地层的详细能量研究中发挥越来越重要的作用。最后，值得一提的是，机器学习和数学方法，特别是前者，近年来得到了广泛的应用。

侯廷军，浙江大学药学院教授、博士生导师

学习工作经历

1992-1997 北京大学化学与分子工程学院，本科（导师：徐筱杰教授）

1997-2002 北京大学化学与分子工程学院，硕博（导师：徐筱杰教授）

2002-2004 北京大学化学与分子工程学院，博后（导师：徐筱杰教授）

2004-2008 美国加州大学圣地亚哥分校 化学生物学，博后和项目研究员

2009-2012 苏州大学功能纳米与软物质研究院/药学院，教授、博士生导师

2013年3月至今：浙江大学药学院，教授、博士生导师

重要学术兼职

专业委员会：中国化学会计算(机)化学专业委员会副主任委员

• 学术期刊编委：Journal of Cheminformatics, Journal of Chemical Information and Modeling, International Journal of Molecular Sciences (Molecular Informatics Section), Frontiers in Pharmacology (associate editor of Experimental Pharmacology and Drug Discovery Section), Current Pharmaceutical Design, Chemical Biology & Drug Design, Mini-Reviews in Medicinal Chemistry, Theoretical Biology & Medical Modelling, Current Computer-aided Drug Design, Medicinal Chemistry, Computational and Mathematical Methods in Medicine, Genomics, Proteomics & Bioinformatics (2015~2017), Journal of Pharmaceutics, Journal of Molecular Graphics & Modeling, Heliyon
• 特刊客座编辑： Advanced Drug Delivery Reviews, Current Drug Targets, Evidence-based Complementary and Alternative Medicine, Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening

重要学术奖项

• 2018年，科技部中青年科技创新领军人才（国家创新人才推进计划）
• 2017年，英国皇家化学会“Top 1%”高被引中国作者
• 2017年，青年计算化学家奖，中国化学会计算(机)化学专业委员会
• 2015年，浙江省药学会医药科技一等奖（个人奖）
• 2014年，药明康德生命化学研究奖（学者奖）
• 2014年，高校科学研究优秀成果奖（二等，排名第2）
• 2012年，第四届寻找青年科学之星（铜奖），中科院和中国科学报社
• 2008年，高校科学研究优秀成果奖（二等，排名第2）