| 导 读
2019年10月18日, 上海复旦大学邵黎明课题组、李炜课题组，上海药物研究所刘景根课题组在Journal of Medicinal Chemistry (IF: 6.259) 杂志上，发表题为“Discovery of a highly selective and potent kappa opioid receptoragonist fromN-cyclopropylmethyl-7#-phenyl-6,14-endoethano-tetrahydro-northebaines with reduced central nervous system(CNS) side effects navigated by the message-address concept” 的研究论文，研究人员发现了高度选择性和有效的κ阿片激动剂，通过体外功能测定和体内抗伤害感受测定发现，κ，Ki ＝ 0.47nM，κ/μ＝ 682，κ/δ＝ 283，在其镇痛剂量下不会诱导镇静作用。
| 内 容
作为对有害刺激或医疗的反应，通常将疼痛视为对身体的警告信号。然而，神经性疼痛和癌症疼痛更可能是一种病理性的实体，而不是一种保护性机制，如果不及时治疗，不仅会产生不愉快的经历，还会造成身体和心理上的功能障碍。因此适当和适当的疼痛管理是必要且重要的。临床实践中使用的普通麻醉药品与其严重的副作用密不可分，包括滥用潜能，呼吸抑制和便秘。这些不良反应被认为是通过刺激μ阿片受体来介导的。
图1 典型的κ阿片激动剂的结构（图片来源于JMC期刊）
κ阿片受体是与μ阿片受体高度同源的阿片受体的亚型。与μ阿片类激动剂不同，κ阿片类激动剂可以潜在地促进有效的镇痛作用，而不会产生典型的类阿片类激动剂，为开发选择性κ阿片类激动剂作为潜在的镇痛药提供了基础。
消息地址概念是由Portoghese首次提出的，用于解释和设计来自吗啡喃结构的选择性阿片样物质配体。根据这一假设，提出了亚型选择性阿片样物质配体包含两个化学基序，一个用于功效（消息）。虽然信息基序非常相似或不变，但地址基序却是可变的。
图2 基于信息地址概念的新型4,5-环氧吗啡衍生物作为潜在的κ阿片受体配体的设计原理（图片来源于JMC期刊）
上海复旦大学邵黎明课题组、李炜课题组，上海药物研究所刘景根课题组首次报道了N-环丙基甲基-7＃-苯基-6,14-内乙酸-四氢-北半胱氨酸为基本的支架材料作为先导化合物，研究者设计，合成并分析了包括仲胺和叔胺，酰胺和偶氮苯在内的一系列化合物，以探测任何潜在的κ阿片样物质选择性组分，从而发现了具有高度选择性和高选择性的化合物4（SLL-039）。κ阿片受体激动剂具有降低的精神活性。这通过体外功能测定和体内抗伤害感受测定得到证实（κ，Ki ＝ 0.47nM，κ/μ＝ 682，κ/δ＝ 283）。在雄性昆明小鼠体内进一步研究了SLL-039的初步药理特性。SLL-039的抗伤害感受作用通过热板和腹部收缩试验进行了检查。SLL-039在生产性镇痛中具有很好的效力。
这项工作有着重大意义，有望将阿片类镇痛药的镇痛作用与臭名昭著的副作用区分开，为典型麻醉品的安全性开辟了可能性。
图3.（a）在μ阿片受体结合位点的SLL-039（绿色）的假定结合模式，（b）用化合物8（品红色），11b（黄色）和11c（青色）覆盖。所有这些模型都是基于μ阿片受体的晶体结构开发的（PDB条目：4DKL）。设计的4个绑定模式。（图片来源于JMC期刊）
总结：上海复旦大学邵黎明课题组、李炜课题组，上海药物研究所刘景根课题组报道设计，合成和分析了一系列.N-环丙基甲基-7＃-苯基-6,14-内乙酸-四氢-北半胱氨酸，从而发现了苄胺衍生物（化合物4，SLL-039）作为高度选择性和有效的κ阿片激动剂。
SLL-039与阿片受体之间相互作用的分子基础通过建模阐明了SAR（结构-活性关系）分析和分子机理。SLL-039还显示出相对独特的药理特性。纳氟拉芬在低镇痛剂量下可产生明显的镇静作用。由于这种剂量限制作用，它已被放弃作为临床试验中的有用止痛药。相反，SLL-039在有效止痛剂量下不会引起镇静作用，SLL-039的结果令人鼓舞，并证明了其成为有效和安全的镇痛药的潜力。
全文：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.9b00857
附录：化合物合成路线
Scheme 1. N-环丙基甲基-7＃-苯基-6,14-内乙酸-四氢-北半胱氨酸的合成。（图片来源于JMC期刊）。
(a) DIAD, HCl and CH3CN. (b) cyclopropylmethyl bromide, Na2CO3 and DMF at rt. (c) 4-nitrostyrene and xylene under reflux. (d) Pd/C and H2 at 65 psi and 25 °C. (e) DIPEA, Cbz-Cl, and DCM at 35 °C, followed by LiAlH4 and THF at 0 °C. (f) haloalkanes, Na2CO3, and DMF
✔邵黎明教授简介
邵黎邵黎明，教授，博士生导师（图片来源于上海复旦大学官网）
教育经历
1978.09 – 1982.07 复旦大学化学系, 有机化学专业，理学学士1987.09 – 1990.03 日本东京大学工学部, 工业化学专业，工学硕士1990.03 – 1993.03 日本东京大学工学部, 工业化学专业，工学博士1993.04 – 1996.08 哈佛大学, 化学和化学生物系, 博士后研究员
工作经历
1982.08 – 1987.05 世界卫生组织人类生殖研究中心/上海计划生育研究所, 药物研究室，助理研究员
1998.09 – 2010.10 Sepracor公司, 药物研发及临床前研究部 (美国, 马萨诸塞州)2008-2010 资深总监2005-2008 总监2001-2005 副总监2000-2001 资深科学家1998-2000 科学家2010.10 – 2012.05 Sunovion公司, 临床前研究及转化医学部 (美国, 马萨诸塞州)资深总监2012.06 –至今复旦大学药学院，特聘教授
职 务
博士生导师、上海药物创制产业化开发中心主任、复旦大学医药健康产业发展战略研究中心主任
主要科研贡献 参与和主持了各类药物的研究与开发工作，其中4个化合物获美国FDA认准进入临床试验，曾参与避孕药的研发，其中一个药物获得中国FDA 批准上市
研究方向
1. 中枢神经系统疾病诊断治疗药物的合理设计、合成与研究开发2. 恶性肿瘤治疗药物的研究开发3. 药物发现新方法（合成新方法、成药性、结构生物学）的研究开发4. 药物研究中转化医学手段的探索研究
✔李炜教授简介
李炜，教授，博士生导师（图片来源于上海复旦大学官网）
教育经历
1998.9-2002.7 复旦大学药学院药学专业本科2002.9–2005.7 复旦大学药学院药物化学教研室硕士研究生2005.9-2007.7 复旦大学药学院药物化学教研室博士研究生
工作经历
2016.12 – 至今 复旦大学药学院，副教授
2012.10– 2013.10 McLean Hospital | Psychiatric affiliate of Harvard Medical School，访问学者
2007.7 – 2016.11 复旦大学药学院，讲师
研究方向 1. 阿片受体配基及相关中枢神经系统疾病治疗药物的研究
Novel Opioid-like Substances and Their Potential Use in Analgesia, Drug Addiction and Major Depressive Disorder
2. 多样性导向化合物的设计及表型筛选在中枢神经系统疾病治疗药物发现中的应用
Diversity-oriented Design and Phenotypic Screening for CNS-active Agents
✔刘景根教授简介
