| 导 读
2019年7月23日,上海药物所柳红课题组、艾菁课题组、郑明月课题组在J. Med. Chem(IF: 6.259) 杂志上，发表题为“The Discovery and Development of a Seriesof Pyrazolo[3,4-d]pyridazinone Compounds as Novel Covalent Fibroblast GrowthFactor Receptor (FGFR) Inhibitors by Rational Drug Design”的论文。研究人员基于一个新设计的FGFR靶特异性评分函数，通过虚拟筛选识别出一种新的FGFR抑制剂。该抑制剂表现出一种高选择性和高效的FGFR抑制活性。药代动力学评价、蛋白激酶谱分析和HERG抑制评价，确定了该抑制剂作是良好的先导化合物。
| 内 容
成人纤维细胞生长因子受体（FGFR）家族是受体酪氨酸激酶（(RTKs）的一个亚家族，由四种高度保守的跨膜受体酪氨酸激酶组成，FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4. FGFR在细胞增殖等多种功能中发挥重要作用，FGFR在癌症治疗中已成为备受关注的热门靶点。
目前，已有大量的研究工作致力于开发抗肿瘤药物FGF/FGFR抑制剂，该类抑制剂根据其抑制特性将其分为两类。第一类抑制剂以“多目标”酪氨酸激酶抑制剂（TKIS）为特征，具有广泛的靶点，除了FGFR，这些“多目标”TKIs也可能靶向血管内皮生长受体（VEGFRs）、血小板衍生生长因子受体（PDGFRs）和其他酪氨酸激酶，导致临床研究中的严重不良反应，特别是基于VEGFR2的剂量限制性毒性。
图1.临床开发中的FGFR选择性抑制剂（图片来源于JMC期刊）
第二类是对FGFR具有高度选择性和有效抑制活性的抑制剂。这些化合物可以特异性地靶向FGFR，降低临床使用中副作用的风险，使作用机制更容易研究。根据它们的作用机制和FGFR选择性抑制剂分为两类：非共价抑制剂和共价抑制剂。迄今为止，一些选择性抑制剂，包括非共价和共价抑制剂（如图1所示；非共价抑制剂：AZD4547(1)、NVP-BGJ398(2)、E7090(3)、LY2874455(4)、JNJ-42756493(5)、CH5183284(6)；共价抑制剂：TAS120(7))都在临床开发中。
图2.临床开发中的FGFR选择性抑制剂（图片来源于JMC期刊）
近日，上海药物所柳红课题组、艾菁课题组、郑明月课题组，基于一个新设计的FGFR靶特异性评分函数，通过虚拟筛选识别出一种新的FGFR抑制剂。然后，通过将分子对接和代谢预测位点与一系列体外评估和X射线共晶结构测定相结合，进行Hit-to-Lead优化，得到一个共价的FGFR抑制剂15（图2)，该抑制剂表现出高选择性和高效的FGFR抑制活性。同时进行了药代动力学评价、蛋白激酶谱分析和HERG抑制评价，确定了15作为进一步研究的重要先导化合物。总之，该研究证明了计算方法和实验技术在药物发现中的综合应用的重要性。
附：化合物的合成路线
图3.化合物合成路线（图片来源于JMC期刊）
反应条件： (a) Ethylbromoacetate, K2CO3, DMF, 100 ℃; (b) CH3CN,NaH, THF, 50℃; (c) Ethyl 2-chloroacetoacetate, NaNO2, NaOAc, EtOH, H2O/HCl(3:1, v/v), 0℃-rt; (d) Et3N, DCM, rt; (e) N2H4.H2O,HCl (conc.), EtOH, 100℃, MW; (f) For compunds 23a-c, Fe, HCl (conc.), MeOH/H2O(6:1, v/v), 80℃, 1 h; (g) Acryloyl chloride or acryloyl chloride aminoderivatives, K2CO3, THF, rt; (h) For compund 23d, Pd(OH)2/C,HCl (conc.), MeOH, 40℃, 8 h.
✔柳红教授简介
柳红教授（图片来源于上海药物所官网）
【个人简介】
1999年获中国药科大学药物化学专业理学博士学位，同年进入中科院上海药物所进行博士后研究，2001年9月博士后出站留所工作至今。现任中国科学院上海药物研究所研究员，博士生导师，新药研究国家重点实验室副主任。主要从事药物化学、化学生物学和药物设计研究。近年来紧扣“新药先导化合物的发现和优化”这条主线，构建了“有机合成新方法促进药物发现”新药研究技术体系，主要针对感染性疾病、肿瘤、代谢疾病以及老年性痴呆等重大疾病进行新药创制研究，发现了一批具有深入研究价值的先导化合物，部分化合物正在进行全面的临床前研究。围绕药物分子的优势骨架，系统开展了新的有机合成方法学研究，发展了一系列具有原始创新、高效的合成方法体系，构建了含有6000个分子的多样性“优势骨架杂环库”。其中在Chemical Reviews、Angewandte Chemie、Journal of Medicinal Chemistry、Chemistry & Biology、Organic Letters、Chemical Communications等杂志发表论文330余篇。申请专利58项，获得发明专利证书27项，实现技术转让6项，参与12本专著的编写。先后获得第四批国家“万人计划”科技创新领军人才、第十四届中国青年科技奖、全国优秀科技工作者、“国家自然科学”二等奖等多项奖励，获得国家杰出青年、全国“三八红旗手”等荣誉称号，其团队于2018年获得了科技部创新人才培养示范基地重点领域创新团队。
✔艾菁教授简介
艾菁教授（图片来源于上海药物所官网）
【个人简介】
艾菁，2009年由中国海洋大学和中国科学院上海药物研究所联合培养博士毕业后，留所工作，历任助理研究员、副研究员、研究员。主要从事肿瘤药理学及肿瘤生物学研究，重点围绕肿瘤中重要的驱动靶基因、微环境中关键调控分子进行个性化药物研发和生物标志物的发现研究。作为核心人员，协助课题组长，在国内率先建立了集分子、细胞、整体动物水平于一体的稳定规范的FGFR、ALK、c-Met、RET、ROS1、DDR2、AXL等激酶靶标抑制剂筛选及系统药效学评价平台，参与研制了数个分子靶向抗肿瘤候选药物，2个实现转让；1个靶向药物SAF-189s已经在I期临床研究，1个靶向药物已获得临床研究批件，2个处于系统临床前研究；阐明了FGFR抑制剂的药效监控标志物（Clin Cancer Res, 2016）和耐药机制；揭示了首个免疫球蛋白受体pIgR是肝癌早期复发、预后不良的标志物，杂志同期发表长篇述评予以高度评价（J Natl Cancer Inst, 2011）。相关成果在J Natl Cancer Inst., Clin Cancer Res, J Med Chem., Cancer Letters等杂志发表SCI 收录论文近60篇；其中以共同通讯、第一作者或者共同一作发表40余篇；作为主要发明者，参与申请或授权专利30余项。荣获中国药理学会Servier 青年药理工作者奖（2012年），赛诺菲-上海生科院优秀青年人才奖（2014年），入选中国科学院青年创新促进会（2013年），入选上海药物研究所首批“新星计划-A类”（2013年）等多项荣誉。主持国家自然科学基金项目2项、中科院战略性先导科技专项1项、上海产学研医项目子课题1项。作为骨干参与多项国家及省部级课题。
✔郑明月教授简介
郑明月教授（图片来源于上海药物所官网）
【个人简介】
郑明月，男，现任中国科学院上海药物研究所研究员，国家新药研究重点实验室成员，博士生导师。2001年于中国海洋大学药学院获药物化学学士学位，2006年于中科院上海药物研究所获药物设计学博士学位，博士毕业后加入上海药物所药物发现与设计中心，历任助理研究员、副研究员、研究员。近年来，在Trends Pharmacol Sci、J Med Chem、Bioinformatics、J Chem Theory Comput、J Chem Inf Model等杂志发表第一作者、通讯及共同通讯作者论文共40余篇，参与4部专著的编写。参与申请发明专利和软件著作权16项，其中已获得发明专利授权4项，软件著作权2项。此外，申请人还参与合作撰写Wiley出版社的化学生物学百科全书《Wiley Encyclopedia of Chemical Biology》、英国剑桥大学本科生教材《Chemical Genomics》、化学工业出版社2012年出版的《高等药物化学》的部分章节，参与翻译科学出版社2012年出版的《实用药物化学》第三版部分章节。主持并完成国家自然科学基金、中科院院人才专项、药物分子设计技术和高性能计算“863”子课题等项目；目前，作为课题负责人参加科学院个性化药物先导专项和生物安全关键技术国家重点研发计划。在学术兼职方面，担任J Med Chem期刊编辑助理、Protein Peptide Lett编委会成员，国家重点研发计划“高性能计算”重点项目答辩评审专家、Biomed Res Int客座编辑，以及J Med Chem和Bioinformatics等20多种SCI期刊审稿人。 近年来入选中科院青年创新促进会会员（2013），获得中国药学会施维雅青年药物化学奖（2014），赛诺菲-中科院上海生科院优秀青年人才奖（2015）等奖励和荣誉。
