| 导 读
2019年7月12日，暨南大学药学院丁克课题组、陆小云组、北京大学基础医学院云彩红组、中科院上海药物研究所谢华组，联合在Journal of Medicinal Chemistry杂志上，发表题为“Structure-based Design of 5-Methylpyrimidopyridone Derivatives as New Wild-Type Sparing Inhibitors of Epidermal Growth Factor Receptor Triple Mutant (EGFRL858R/T790M/ C797S)” 的研究论文，研究者设计合成了一系列5-甲基嘧啶并吡啶酮衍生物作为新型选择性EGFRL858R/T790M/C797S抑制剂。代表化合物8r-B对EGFRl858r/t790m/c797s突变体的IC50值为27.5nM，对EGFRwt的效力显著降低（IC50>1.0μm），是迄今为止报道的最具选择性的第4代EGFR抑制剂之一。通过共晶结构的测定和计算研究，阐明了共晶的靶向选择性。
| 内 容
EGFR已被证实是抗癌药物的重要治疗靶点。第三代EGFRc797s突变诱导的奥西莫替尼耐药性是非小细胞肺癌患者新出现的“临床治疗问题”。研究者设计并合成了一系列5-甲基嘧啶并吡啶酮衍生物作为新型选择性EGFRL858R/T790M/C797S野生型抑制剂。
图1. 8a, 8c-8 r的合成路线（图片来源于JMC期刊）
合成条件：a) K2CO3, acetonitrile (AN), 0 °C to r.t., 80-95%;
b) (i) (E)-but-2-enoic acid, bis(benzonitrile) palladium(II) dichloride,
DIPEA, tri(otolyl)phosphine, THF, 80 °C, argon, 16 hrs, (ii) acetic anhydride,
90 °C, 24 hrs, 40-50%; c) Br2, AcONa, AcOH, 50°C, 30 hrs, 60-75%; d)
3-methyl-4-(4-methylpiperazin1-yl) aniline, TFA, 2-butanol, 110°C, 18 hrs,
50-65%; e) [(C6H5)3P]2PdCl2,
Na2CO3, substituted phenylboronic acid, 1, 4-dioxane, H2O,
110 °C, 45-70%; f) TFA, DCM, r.t., 85-90%; g) propionyl chloride, Et3N,
DCM, 0°C to r.t., 80-90%.
8r-B是一种具有代表性的化合物，对EGFRl858R/T790M/C797S三重突变体显示了27.5nM的IC50值，而对EGFRwt激酶几乎完全无活性，证明8r-B是迄今为止报道的最具选择性的第4代EGFR抑制剂之一。
图2. 8a-8 r体外抑制活性（图片来源于JMC期刊）
研究人员同时进行了共晶体学结构的测定和计算研究，进一步验证了抑制剂的靶向选择性主要依赖于T790M/C797S突变蛋白中MET790残基的疏水性。
图3. 8r-B-EGFRT790M/C797S 和 8r-B-EGFRWT配合物共晶体的X射线结构（图片来源于JMC期刊）
虽然8r-B的Kinome选择性和代谢易感性相对较低，可能限制其未来的发展，但本研究为新型选择性EGFRC797S抑制剂的合理开发提供了有益的先导化合物和一些基础结构信息。8r-B的进一步药代动力学优化正在进行中，结果将在适当的时候公布。
✔丁克教授简介
图4.丁克教授（图片来源于暨南大学官网）
丁克，1973年12月出生。英国皇家化学会Fellow
暨南大学药学院教授、博士生导师。
【教育经历】
2001/12 ~ 2005/2 美国密西根大学（the University of Michigan，Ann Arbor），肿瘤中心，博士后研究。导师：Shaomeng Wang 教授。
1998/9 ~ 2001/7复旦大学，化学系（与中国科学院上海有机化学研究所联合培养），生物有机化学博士。导师：马大为教授。
1995/9 ~ 1998/7中国药科大学，药学院，药物化学硕士。导师：邢为凡教授。
1991/9 ~ 1995/7 中国药科大学，药学院，药学学士，化学制药专业。
【工作经历】
2016/6 ~ 暨南大学药学院院长、教授。
2008/10 ~ 2016/6 中国科学院广州生物医药与健康研究院化学生物学研究所，研究员，副所长。
2008/06，入选中科院百人计划
2006/03 ~ 至今 中国科学院广州生物医药与健康研究院，研究员，博士生导师。
2005/03 ~ 2006/03美国密西根大学，医学院，Research Investigator。
【获得荣誉和奖励】
2017，教育部“长江学者特聘教授”
2016，中组部“国家万人计划领军人才”
2016，英国皇家化学会Fellow
2015，科技部“中青年科技创新领军人才”
2014，获得国家杰出青年基金
2014，第三批“百名南粤杰出人才培养工程”支持计划
2012，国务院政府特殊津贴
2012，第六届药明康德生命化学研究奖
2012，“中科院百人计划”期终评估优秀（全中科院比例<20%）
2009，第十届“广东省丁颖科技奖”
【学术社团任职】
2015，中国药学会药物化学专业委员会副主任委员；
2015，中国药学会应用药理学专业委员会委员。
2015，MedChemComm. 副主编
2014，J. Chin. Pharm. Sci.（中国药学会）, 编委；
2013，J. Med. Chem. 顾问编委（Advisory Editorial Board Member）；
2011，中国药学会药物化学专业委员会，委员；
2010， ACS Med. Chem. Lett.，顾问编委（Advisory Editorial Board Member）；
2010，广州市科学技术协会第九届委员会委员；
2009，广东省药学会药物化学专业委员会，副主任委员；
【研究领域】
重点围绕肿瘤和代谢性疾病等重大临床需求，设计和合成同时具有生物活性和成药性的 “成（类）药性先导化合物”，为创新药物研究奠定基础。
近年来，成功地设计和合成了：
1）世界首个亚型选择性ERRa激动剂（国际同行评价）作为新型抗代谢性疾病药物候选物（转让香港CASIGEN Pharma Inc.公司）；
2）可克服慢性粒性白血病（CML）临床耐药的新一代Bcr-AblT315I突变体抑制剂（转让广州顺健，已获CFDA临床批件）；
3）可克服非小细胞肺癌（NSCLC）对Gefitinib等临床获得性耐药的全新特异性EGFRT790M突变抑制剂（转让南京奥赛康药业）；
4）具有治疗肿瘤和肺纤维化良好潜力的世界首个选择性DDR1抑制剂（国际同行评价）；
5）可克服耐药结核菌的新型抗结核分子（转让广州艾格医药）等。
6）早期在美国还设计和合成了Spirooxindole类p53-MDM2相互作用阻断剂转让世界著名大型药企Sanofi，并进入I期临床研究。
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