| 导 读

2019年7月9日，上海生命科学研究院季红斌组、Liang Hu组以及同济大学医学院周彩存组在Cell杂志上，联合发表题为“Branched-Chain Amino Acid metabolic Reprogramming Orchestrates Drug Resistance to EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors”的文章，研究揭示了一种可能通过表观调控BCAT1介导的代谢重编引起适应性反应的EGFR-TKI耐药机制，这可能有助于更好地理解临床耐药的复杂性和异质性，对攻克EGFR抑制剂的耐药性提供了新思路。

| 内 容

耐药性是有效治疗癌症的重要障碍。尽管人们对表皮生长因子受体（EGFR）突变癌细胞对致死性EGFR抑制剂治疗的抵抗机制进行了深入的研究，但在亚致死性药物挑战下，癌细胞如何协调适应性反应仍不清楚。

图1. BCAT1表达与EGFR-TKI耐药的临床相关性（图片来源于Cell期刊）

中科院上海生命科学研究院季红斌组发现2-h亚致死性TKI治疗在EGFR突变的肺癌细胞中可引起短暂的药物耐受状态。连续亚致死治疗加强了这种耐受性，最终建立了长期的TKI抵抗。这种适应性过程包括H3K9去甲基介导的支链氨基酸转氨酶1（BCAT1）的上调和随后的代谢重编，通过减少活性氧（ROS）的积累来促进TKI抵抗。TKI和ROS诱导剂联合治疗可克服临床前小鼠模型的耐药性，临床信息分析支持了BCAT1表达与EGFR-TKI反应的相关性。研究者发现并揭示了BCAT1参与新陈代谢重编程在肺癌中TKI抵抗的重要性。

研究人员证明了H3K9脱甲基可能通过BCAA分解代谢酶BCAT1的表观遗传上调而导致STATC-TKI抵抗。虽然研究人员不能排除其他基因可能参与TKI的抵抗，但功能获得和功能丧失实验始终支持增加BCAT1表达可能是TKI抵抗的重要机制之一。虽然研究结果来自亚致死剂量暴露模型，但研究人员发现通过致死剂量暴露建立的10%（3/27）的TKI耐药PC9亚克隆在BCAT1启动子处也显示G9A和SUV39H1结合和H3K9ME2/3标记降低，同时BCAT1上调，以及很容易被BCAT1击倒。

这些发现表明，即使在致命的TKI治疗过程中，也有一小部分肿瘤细胞可能通过类似于stats的机制进化成抗药性，而靶向BCAT1可能是消除BCAT1依赖性耐药性的潜在治疗策略。Crizotinib耐药细胞也具有增加的BCAT1表达和BCAT1缺失使其对crizotinib更敏感的观察表明，这里描述的BCAT1依赖机制可能至少部分地与其他几种TKI耐药设置有关，除EGFR-TKI电阻之外。

数据表明，BCAT1介导的代谢重编程对于GSH产生在介导STAC耐药中的重要性，这与先前报道的GSH和GCLC对治疗耐药的影响一致。在STATC异种移植和PDX模型中，将ROS诱导剂与TKI结合可有效抑制肿瘤生长，提高了设计用于诱导ROS积累的辅助疗法可能提供改善EGFR-TKI反应的途径。

值得注意的是，由于肝脏和神经系统等敏感组织的毒性过大，非选择性活性氧诱导剂在癌症中的氧化剂治疗指数有限，许多针对细胞内活性氧水平的治疗方法产生了混合结果。与该研究结果不同，以前的一项研究报告称，慢性、常规剂量的GEF治疗可促进与肺癌细胞抵抗相关的ROS积累。活性氧清除剂也可以部分缓解GEF耐药表型。这种差异可能是由于不同剂量的药物或使用不同的细胞系统造成的，需要进行未来的研究来确定潜在的基础。

鉴于活性氧诱导剂在癌症治疗中的复杂作用，需要更多的努力来验证该研究发现的潜在意义，并寻找毒性较低的特异性抑制剂，例如那些专门针对BCAT1参与途径而非N-选择性松香导电剂。研究人员观察到在含有EGFR突变的临床肿瘤样本中，BCAT1表达与H3K9ME2或氧化应激水平呈负相关。此外，高BCAT1表达与对EGFR-TKI的不良治疗反应和EGFR突变患者无进展生存率的缩短有关，这与该研究的体外和体内研究结果一致。该研究结果确定了一种可能通过表观调控BCAT1介导的代谢重编引起适应性反应的EGFR-TKI耐药机制，这可能有助于更好地理解临床耐药的复杂性和异质性。

季红斌教授（图片来源于上海生命科学院官网）

个人简介

1991-1995年就读于吉林大学获学士学位，1995-2000年就读于中国科学院上海生化与细胞所获博士学位，2000-2007年在哈佛医学院从事博士后工作。2007年入选中科院“百人计划”，受聘于中科院上海生科院生化与细胞所，任研究员、博导。2008年获上海市“浦江人才计划”资助；2011年获上海医学科技奖二等奖；2012年获中科院上海分院系统杰出青年科技创新人才称号；2013年获上海市科技进步二等奖；2013年获国家杰出青年基金；2014年获第七届上海青年科技英才称号；2014年获上海市优秀学术带头人称号。

研究方向

肺癌发病的分子机理

研究工作

根据病理学上的差别，肺癌可以分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌又可细分为腺癌、鳞癌和大细胞癌。肺癌是当今全球范围内危害性最大的疾病之一，其中非小细胞肺癌患者的五年存活率仅为15%左右，而小细胞肺癌患者的存活率则更低。数十年来肺癌的致死率居高不下，其主要原因是由于缺乏有效的早期诊断和晚期治疗手段；进一步加深肺癌发病的分子机制研究将会改善这一现状。 我们主要致力于肺癌发生、发展及转移过程中的分子机理研究。通过对肺癌患者临床样本、人肺癌细胞株模型以及肺癌动物模型的整合性研究，寻找并鉴定能够对肺癌患者进行早期诊断的有效生物学标记物以及在肺癌治疗中重要的分子靶点，并进一步确证其在肺癌发病过程中的功能及其作用机理，以期为肺癌的临床诊治提供理论基础和新的策略。

过去十年来，我们主要关注肺癌驱动基因的鉴定及其功能和机制研究。通过与复旦大学附属肿瘤医院合作，我们收集了3000余例具有完备临床信息的肺癌样本。通过整合性的遗传学研究，我们系统性地揭示了肺癌样本中的染色体DNA拷贝数改变、基因表达差异、基因突变和基因融合，为肺癌驱动基因的鉴定奠定了很好的工作基础。目前已经明确的是，LKB1和HPO信号通路在肺癌恶性进展包括肺癌转分化和转移中发挥重要作用。正在进行的分子机制研究和特异性靶向的小分子化合物筛选将有可能为肺癌的临床治疗提供一定的帮助。

我们目前的研究兴趣还包括肺癌的可塑性与药物耐受。众所周知，肺癌具有非常强的可塑性。这种可塑性不仅仅是导致肺癌恶性进展及转移的罪魁祸首，而更为重要的是，它是导致临床治疗失败的主要因素。靶向EGFR突变体的个体化治疗是肺癌临床治疗中的一个巨大成功，是一个里程碑事件。然而，尽管起始疗效显著，几乎所有的患者在半年到一年左右都不可避免地以更恶性的程度复发。研究表明细胞表型转变（由腺癌转变为小细胞肺癌）以及肿瘤细胞内的分子重编程往往会导致耐药的产生。我们最近关于肺腺鳞癌转分化的工作也提示这种病理类型的转变可能代表了肺癌耐药的一种新机制。因此，深入了解在肺癌恶性进展和药物耐受过程中的肿瘤可塑性将有望为其临床治疗提供帮助。我们将利用遗传基因改造的小鼠模型（Genetically Engineered Mouse Model, GEMM）以及病人来源的肿瘤样本异体移植小鼠模型（Patient-Derived Xenograft, PDX）来研究肺癌可塑性与药物耐受之间的关系。这些研究将有望为更深入地了解肺癌发生发展的过程以及改善目前临床肺癌治疗的策略提供帮助。

周彩存教授（图片来源于上海生命科学院官网）

个人简介

周彩存，男，1962年9月生，主任医师，医学博士，博士生导师。现任同济大学医学院肿瘤研究所所长，肿瘤学系主任，上海市肺科医院肿瘤科主任，肺癌免疫研究室主任，临床药理机构主任。《肿瘤》、《国际呼吸杂志》、《中德临床肿瘤学》、《中国肺癌杂志》、《中国癌症杂志》、《癌症》等杂志编委。

工作经历

1987-1998:安徽省蚌埠医学院附属医院住院医生、主治医师、讲师、副主任医师、副教授、科副主任；1990-1991:世川医学奖学金6期生在日本国立东京病院研修1年1994-1995:世川医学奖学金第3期特别研究者在日本国立东京病院研究院1年，2001-今:上海市肺科医院肿瘤科主任医师、科主任，2002-今:上海市肺科医院肺癌免疫研究室主任，2002.5-2002.11:美国MDAnderson癌中心访问学者（Visiting Scientist），2005.6-今:同济大学教授，博士生导师，肿瘤所所长，肿瘤学系主任。

研究课题

承担国家863课题1项，国家自然科学基金2项，上海抗科委重大攻关项目2项，参加国家十一五攻关课题2项；主要从事肺癌早期诊断、综合治疗、靶向治疗和个体化治疗，肿瘤的分子显像，噬菌体疫苗。

获奖荣誉

1994年与2002年分别获得安徽省科技进步二等奖一项，排名分别为第四与第五。2007年入选上海市科委第二批优秀学科带头人。