| 导 读

"沙利度胺", 是一个众所周知、而又令人胆战的药物。从风靡全球的火爆上市，到臭名昭著的“反应停事件”而被弃用近40年，再到后来FDA批准用于麻风结节性红斑、以及近年被批准用于多发性骨髓瘤，可谓是一波三折、坎坷传奇。正所谓，没有绝对的魔鬼，只有放错位置的天使。目前，在治疗多种实体瘤和风湿病的临床方面研究，沙利度胺再一次成为热点，并继续谱写它的神奇故事。今天，药学帮带大家一起了解一下"沙利度胺"这一"神药"坎坷的前生今世。

| 内 容

"沙利度胺", 又名反应停，是一个众所周知、而又令人胆战的药物。从风靡全球的火爆上市，到臭名昭著的“反应停事件”而被弃用近40年，再到后来FDA批准用于麻风结节性红斑、以及近年被批准用于多发性骨髓瘤，可谓是一波三折、坎坷传奇。正所谓，没有绝对的魔鬼，只有放错位置的天使。目前，在治疗多种实体瘤和风湿病的临床方面研究，沙利度胺再一次成为热点，并继续谱写它的神奇故事。那么，今天，药学帮带大家一起了解一下"沙利度胺"这一"神药"坎坷的前生今世。

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“沙利度胺”的前生今世

（注：本部分素材来源于互联网，加工创作）

1953年，沙利度胺首次被瑞士Ciba药厂合成，但因未发现其确定的临床疗效，便停止了对此药的研发。

1954年，西德药厂格兰泰集团（Chemie Grünenthal）却在药理研究中发现，沙利度胺对中枢神经系统能起到奇特的镇静催眠作用，遂将这种药当作治疗孕妇过度妊娠反应的特效药来开发。

1957年，格兰泰集团以“Contergan”商品名将沙利度胺作为镇静催眠剂上市，号称“无任何毒副作用”的抑制妊娠反应的良药。此药因疗效好销售快，很快有14个药厂以“thalidomide”商品名在全球46个国家销售使用，主要在欧洲、北美、非洲、澳洲和日本。

1961年11月，德国汉堡大学儿科遗传学家Widulind Lenz首先观察到服用此药与日益增多的海豹肢畸形儿相关，并将此发现通知了药厂，为日后该药的撤市和终止危害做了重要贡献。

1961年12月，澳大利亚产科医师Willian McBride第一次发表报告称海豹肢畸形儿与沙利度胺密切相关；随后不久，与Widulind Lenz两人共同对此事进行了调查研究，共报告达4400例海豹肢畸形儿，从而揭开了药物治疗史上的一幕震惊世界的最大悲剧。

1961年底,格兰泰公司不得不将反应停从市场上召回,此后在全球停售。

1962年，联邦德国调查组委会正式确定反应停是导致海豹儿的最终元凶。

1965年，一名以色列医生发现沙利度胺对治疗麻风结节性红斑疗效显著，沙利度胺再次受到关注。

1998年，时隔37年，美国FDA批准Celgene公司生产的沙利度胺胶囊(Thalomid)用于治疗麻风结节性红斑。美国成为第一个将“反应停”重新上市的国家。

2006年5月，美国FDA又批准Celgene公司生产的沙利度胺胶囊用于治疗多发性骨髓瘤(MM)。国内只有常州制药厂有限公司生产沙利度胺原料药和片剂，适应症为皮肤病治疗，用于控制瘤型麻风反应症。

现代研究发现，反应停（沙利度胺）具有免疫调节、抗炎和抗血管生成作用，其主要作用机制包括：① 调节细胞因子分泌；② 抗血管生成；③ 抗肿瘤；④ 调节淋巴细胞增殖、活化；⑤ 抑制核因子NF-B的激活等。

“沙利度胺”还具有免疫抑制作用，可以用于骨髓移植，抑制排斥反应。目前，已广泛应用于麻风病结节性红斑、Behcet 病的口腔溃疡、HIV 相关性消瘦和口腔溃疡、慢性移植物抗宿主病(cGVHD)、多发性骨髓瘤和其他类型的肿瘤的治疗。现在“反应停”在美国的销售额每年约2亿美元。活性更强且没有致畸性的“反应停”衍生物也已被批准上市。曾经饱受诟病的药物终于得到正确的评价和认可。

“沙利度胺”事件背后

（注：本部分素材来源于互联网，加工创作）

| 1. 沙利度胺事件

1953年，瑞士的一家名为Ciba的药厂（瑞士诺华公司的前身之一）首次合成了一种名为“沙利度胺”的药物。此后，Ciba药厂的初步实验表明，此种药物并无确定的临床疗效，便停止了对此药的研发。同时期，联邦德国的一家名为“Chemie Gruenenthal”的制药公司对反应停很感兴趣。他们分别尝试将反应停用做可治疗癫痫的抗惊厥药物和抗过敏药物，但研究结果令人失望。然而，研究人员在这两项研究过程中发现，反应停具有一定的镇静安眠的作用，而且对孕早期的妊娠呕吐疗效极佳，且作用迅速、无宿醉及共济失调和影响呼吸的不良反应。动物（老鼠、兔子和狗）实验研究也没有发现沙利度胺有明显的副作用。1957年10月1日Chemie Gruenenthal公司的沙利度胺正式上市，并随后在欧洲、亚洲、非洲、澳洲和南美洲等多个国家上市，很多医生开大量处方沙利度胺给孕妇以治疗妊娠呕吐。据统计，仅在1959年的联邦德国就有近100万人服用过沙利度胺，甚至在联邦德国的部分州内患者不需要医生处方就能购买到反应停。

1960年，欧洲医生们开始发现本地区畸形婴儿的出生率明显上升，畸形的婴儿主要表现为四肢畸形、腭裂、盲聋或者内脏畸形。1961年，澳大利亚悉尼市皇冠大街妇产医院的Macbride 发现3例海豹样肢体畸形的患儿与他们的母亲在怀孕期间服用过沙利度胺有关，随后Macbride将自己的发现和怀疑以信件的形式发表在权威医学杂志《Lancet》。同年，联邦德国汉堡大学从事遗传病研究的Lenz博士根据自己的临床观察于1961年11月16日通过电话向Chemie Gruenenthal公司提出警告，表示沙利度胺可能具有致畸胎性。在随后的10天内，Chemie Gruenenthal公司、政府卫生部门以及医学专家对这一问题进行了激烈的讨论。然而为时已晚，人们此后陆续发现了1万～1.2万例与沙利度胺有关的婴儿畸形病例，其中近4000名患儿在一岁内夭折。因严重的致畸作用，沙利度胺在1961年11月底撤出联邦德国市场，随后陆续从爱尔兰、荷兰、瑞典、比利时、意大利、巴西、加拿大和日本的市场中撤出。

| 2. 美国为什么没有遭遇沙利度胺事件？

当沙利度胺风靡全球时，一切看起来似乎很完美。1960年，已经赚得盆满钵满的格兰泰公司和沙利度胺北美总代理理查森·梅尔理公司，向美国FDA提交了上市申请，可它们遇到了一个“不通情理”的审查员弗朗西丝·凯尔希，他发现在动物试验中反应停表现出一定的致畸性（猴子在怀孕的第23～31天内服用反应停会导致胎儿的出生缺陷），FDA的评审专家要求生产企业提供进一步研究的数据，从而审批暂缓，评审专家怀疑该药对孕妇有不良影响，还可能影响胎儿的发育，最终没有同意将反应停引入美国市场。尽管药商提供了相应的研究资料，但凯尔希坚持认为证据不足，要求对方补充更进一步的临床实验资料。

恨透了凯尔希的药商，随即展开了强大的攻关。他们通过合法的方式在美国找了1200名医生，分发了250万片反应停，服用者超过2万人。此时，尽管代理商在美营造了极大的销售声势，可凯尔希依然不为所动。正在双方僵持中，一个晴天霹雳震惊了全世界：沙利度胺可导致胎儿畸形。服用过沙利度胺的孕妇，生下的孩子，有的四肢畸形，有的腭裂，有的盲、聋，还有的内脏畸形。其中最多的畸形，是“海豹儿”，即婴儿四肢发育不全，短小如海豹。

沙利度胺受害者-海豹儿（图片来源于互联网）

1961年11月底，格兰泰公司不得不将沙利度胺从联邦德国市场上召回，此后在全球停售。1962年，联邦德国组成调查委员会，对该事件进行调查。该委员会通过临床与药物流行病学系统分析与研究，最终得出结论：“海豹儿”系孕妇服用沙利度胺所致。全球禁用沙利度胺9个月后，短肢畸胎基本消失。据估计，仅在联邦德国，沙利度胺造成的畸胎，就多达1万名，其中约5000名存活。在全球存活的1万名畸胎儿中，约4000名在1岁前夭折。

在“沙利度胺事件”中，美国之所以幸免，完全是因为有了弗朗西丝·凯尔希的公正不阿的坚持。1962年8月，总统约翰·肯尼迪授予她杰出联邦公民奖，其后，第6260颗小行星也被命名为“Kelesy”（凯尔希）。

| 3. 沙利度胺致畸性的机制

那么，沙利度胺到底是如何导致婴儿畸形，又为何能够治疗癌症？

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早期的研究观点，认为这是源自于沙利度胺本身的结构特点。沙利度胺有两种旋光异构体R(+) 与 S(-)，R(+) 发挥镇静催眠作用，抑制妊娠反应；而 S(-) 发挥免疫抑制作用，是某蛋白天然抑制剂，结合导致该蛋白失去作用，从而导致体内相应细胞通路发生变化，该过程与四肢发育相关，最终成为致畸的罪魁祸首。虽然沙利度胺的致畸性主要来自于其S-(-)异构体，但是在体内生理PH值下会自动生成消旋体，因而分离手性化合物虽然在一定程度上能够缓解其致畸作用，但是并无本质的改善。

R(+)沙利度胺在生理PH条件下快速转化为S(-)沙利度胺

但是，沙利度胺致畸机制，事实上并非如此简单。

2010 年的 Science 报道首次提出沙利度胺作用于CRBN （Science. 2010, 327(5971), 1345-1350）。研究人员发现与沙利度胺结合的蛋白是cereblon（CRBN，127-KD）。在体内CRBN与破坏DNA结合蛋白(damaged DNA binding protein，DDB1，55-KD)以及Cul4A结合，形成E3泛素连接酶复合体。该复合体对四肢的发育有着重要的作用，在斑马鱼和鸡体内，该复合体与纤维母细胞生长因子Fgt8的表达有关。

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利用一系列点突变，研究者发现8.5nm的沙利度胺能与CRBN相结合，从而抑制E3泛素连接酶复合体的功能。在模式生物斑马鱼体内也存在CRBN的同源基因zCrbn，沙利度胺对CRBN（zCrbn）的抑制导致了斑马鱼鳍（四肢）的缺失或短小。应用各种删除突变，研究者确定了与沙利度胺结合的氨基酸的序列。 为了证明CRBN参与的泛素连接酶E3复合体是否是沙利度胺致畸的分子原因，研究者进一步敲除Cullin 4 基因与斑马鱼zCrbn基因。结果发现，两组动物均出现了胎儿畸形。为了排除偶然因素，研究者将沙利度胺与CRBN突变的细胞共同孵育，发现沙利度胺不与CRBN突变体结合。

该研究的结论认为，CRBN组成的E3复合体是沙利度胺致畸的主要分子机制。阻止CRBN与沙利度胺的结合后，实验动物胚胎发育正常，研究者据此提出，有可能设计出可避免这种效应的沙利度胺的衍生物。 注：CRBN一开始发现时被认为是常染色体隐性轻度精神发育迟滞的候选基因，此蛋白在进化中高度保守。最近的研究证明了CRBN与DDB1蛋白相互作用，但二者相互作用的含义还不明确。二者一般共存于细胞核中，但有时也存在于细胞质中。DDB1是泛素E3复合体的成员之一，该复合体成员包括Cullin 4 (Cul4A 或Cul4B)，cullins 1 受体(Roc1)和基底受体。研究发现CRBN与Roc1或Cul4存在相互作用，并且由CRBN、DDB1、Cul4A形成的复合物的确有E3酶的活性。这说明CRBN与DDB1的结合是有功能含义的。

沙利度胺、来那度胺、泊马度胺的化学结构

直到2014 上半年，Science杂志上再次发表论文,探索了CRBN 的下游信号 (Science,2014,343(6168),301-305；Science,2014,343(6168),305-309),来那度胺可诱导 IKZF1和IKZF3的泛素化降解，IKZF1和IKZF3是多发性骨髓瘤细胞的重要转录因子，同时抑制 T 细胞产生 IL-2（T 细胞生长因子），这也解释了这类药物为什么是免疫调制剂。沙利度胺、来那度胺、泊马度胺的化学结构极其相似，与CRBN 结合的Ki值分别为249.2nM、177.8nM、156.6nM。然后作者指出度胺类药物的设计不应当只考虑对CRBN 的亲和力，因为这类药物既是激动剂又是拮抗剂。

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2014年8月，Nicolas H.Thomä 组揭秘了这种非常神奇的结合模式（Nature,512,49-53），度胺类药物进入CRBN 结合口袋后，产生了一个新的界面，可以阻止部分底物如 MEIS2 的结合，却又能促进某些底物如IKZF1、IKZF3的结合。这也解释了为什么来那度胺、泊马度胺C4上仅多出一个氨基后，诱导IKZF1、IKZF3降解的能力却比沙利度胺高出很多。文中提到将C4上的氨基替换为甲基后活性更高，将来也许还会有第四代度胺类药物。不过遗憾的是该类药物再也不可能用于孕妇了，因为这是靶点本身的问题，不是药物化学家所能够解决的问题。如果当年就知道沙利度胺的作用靶点是CRBN，也许就不会有那一万多无辜儿童了。

沙利度胺启示

（注：本部分素材来源于互联网，加工创作）

| 1. 药物审批容不得一丝马虎

1957年，沙利度胺正式在欧洲市场上市，靠着立竿见影的疗效，一夜爆红，并有了一个霸气的外号：反应停。沙利度胺在欧洲、非洲、拉美、澳洲、日本、加拿大等大受追捧。唯独市场巨大的美国迟迟未上市。一位关键人物Dr. Frances Kelsey（凯尔西博士），时任美国食品和药品监督管理局（FDA） 药物审查员仅仅一个月。面对厂商、代理商的压力和游说，坚持原则，要求“在进一步临床试验结果出台前不得上市”，凯尔西博士的严谨让沙利度胺始终未能越雷池一步，在整个美国未出现一例受害者。

沙利度胺事件背后暴露出当时的药品申报过程中的一个严重的缺陷问题，即没有明确规定药物上市前需要做哪些研究，反应停只做了300人的上市前临床试验就被批准上市，如此草率，堪比草菅人命，毁掉了千千万万个家庭。当然，此事件的发生，也促进了我们药品审批法规越来越完善。

| 2. 没有绝对的魔鬼，只有放错位置的天使

沙利度胺从风靡全球的火爆上市，到臭名昭著的“沙利度胺事件”而被弃用。当年唯独市场巨大的美国没有批准沙利度胺上市，却在时隔37年后率先批准沙利度胺用于治疗麻风结节性红斑；2006年，又批准该药用于治疗多发性骨髓瘤（一种造血系统的恶性肿瘤）。不仅如此，两种化学结构与它类似的药品，来那度胺（lenalidomide）、泊马度胺（pomalidomide）也先后获得上市许可，开始合法销售。三兄弟合力撑起背后的制药企业新基（Celgene），来那度胺更是一举拿下2016年全球药品销售额榜单的第6名，而且仍具备上升潜力。

至此，一款令人闻之色变的药品，可以理直气壮地回归市场，确保患者安全的情况下，造福特定的患者群体。正所谓，没有绝对的恶魔，只有放错位置的天使。沙利度胺历经半个世纪的坎坷，告诫科学而理性的人类不应盲目的相信什么或者全盘否定什么。它不仅是前车之鉴，后事之师，不仅是药物监管发展的里程碑，它的「退场」、「再上场」，象征着药物警戒工作者们孜孜不倦的探索精神，践行保护患者用药安全的职业信条——把天使放在正确的位置。